HPV πρωτογενής έλεγχος

Ο HPV πρωτογενής έλεγχος είναι μία ελκυστική εναλλακτική επιλογή των υπηρεσιών υγείας λόγω του ότι τα αποτελέσματα δεν υπόκεινται σε δια-εργαστηριακή διακύμανση. Επίσης, σε βάθος χρόνου, ο HPV έλεγχος είναι δυνατόν να είναι φθηνότερος σε σχέση με την κυτταρολογία επειδή τα κόστη του προσωπικού, εκπαίδευσης, επικαιροποίησης και ελέγχου της ποιότητας μπορεί να είναι χαμηλότερα..

Ωστόσο, το HPV testing χρειάζεται επίσης εξοπλισμό, αντιδραστήρια, εκπαίδευση, έλεγχο της ποιότητας και διαπίστευση – καθώς η ευαισθησία και ειδικότητα των διαφορετικών HPV tests είναι γνωστό ότι ποικίλλει(Cubie & Cuschieri 2013).

Μετα-αναλύσεις του ΗPV πρωτογενούς ελέγχου των γυναικών ηλικίας άνω των 30 ετών σε αρκετές χώρες έχουν υποδείξει υψηλότερη ευαισθησία για  CIN2+ και CIN3+ σε σχέση με τον κυτταρολογικό έλεγχο και γίνεται κατανοητό να υφίσταται η πιο ευαίσθητη δοκιμασία ως τεστ πρωτογενούς ελέγχου (Arbyn et al. 2012).

Δεδομένα από την μελέτη ARTISTIC στη Μεγάλη Βρετανία, που διενεργήθηκε σε εργαστήρια με ενδελεχή έλεγχο της ποιότητας της κυτταρολογίας,  δεν κατέδειξαν κανένα πλεονέκτημα του HPV testing σε σχέση με την κυτταρολογία ως προς την ανίχνευση CIN3+ μετά από 2 κύκλους του τριετούς ελέγχου (Kitchener et al. 2009). 

Ένα πλεονέκτημα υπέρ του HPV ελέγχου καταδείχθηκε στην ανίχνευση CIN2+ (1.4% vs. 0.9%) μετά τον τρίτο κύκλο του ελέγχου, γεγονός που ίσως επιτρέπει να αυξηθεί το μεσοδιάστημα ελέγχου σε 5-6 έτη. Το αθροιστικό ποσοστό εμφάνισης του CIN2+ σε γυναίκες άνω των 50 ετών ήταν 8%  με τον  HPV έλεγχο συγκρινόμενο με 2%  με την κυτταρολογία.

Τα κόστη του HPV testing παραμένουν πολύ υψηλά σε χαμηλούς οικονομικούς προϋπολογισμούς αλλά χαμηλού-κόστους tests είναι υπό ανάπτυξη (Qiao et al. 2008).  Αυτο-έλεγχος για HPV έχει αρχίσει να εφαρμόζεται στο Μεξικό (Lazcano-Ponceet al. 2011). 

Ένα νέο τεστ ελέγχου θα μπορούσε να βελτιώσει τον έλεγχο στην Αγγλία, όπου το NHSCSP διεξάγει πιλοτικό πρωτογενές HPV testing σε γυναίκες ηλικίας 25-64 ετών (Kitchener 2015).  Περιλαμβάνοντας γυναίκες 25-29 ετών σε αυτή τη νέα δοκιμασία, θα μπορούσε να βελτιώσει το ποσοστό κάλυψης του ελέγχου, το οποίο μειώνεται βαθμηδόν και ήταν 62% κατά τα έτη 2013-14 (HSCIC 2014).

Όταν η επικράτηση υψηλόβαθμης CIN και καρκίνου μειώνεται με τον εμβολιασμό ο πρωτογενής HPV έλεγχος πιθανόν να είναι αναγκαίος με ή χωρίς co-testing ή διαλογή κυτταρολογίας (δες ενότητα στον εμβολιασμό παρακάτω).

 

HPV πρωτογενής έλεγχος  – πλεονεκτήματα

  • Βελτιωμένη ανίχνευση CIN2+ και CIN3+ σε γυναίκες ηλικίας άνω των 30 ετών σε περιοχές όπου η κυτταρολογία δεν είναι αναπτυγμένη ή δεν είναι η καλύτερη δυνατή
  • Μακροπρόθεσμη πιθανότητα αύξησης του μεσοδιαστήματος ελέγχου ρουτίνας από τα 3 έτη στα 5 ή 6 έτη
  • Κατάλληλος για χρήση αυτο-δείγματος σε χαμηλούς οικονομικούς προϋπολογισμούς
  • Πιθανόν να είναι φτηνότερο συγκριτικά με την κυτταρολογία σε βάθος χρόνου
  • Πιθανόν να είναι αναγκαίος όταν η επικράτηση του καρκίνου του τραχήλου και των προκαρκινικών καταστάσεων μειώνεται σε εμβολιασμένους πληθυσμούς

 

Προκλήσεις του HPV πρωτογενούς ελέγχου

Το κύριο πρόβλημα με τον  HPV πρωτογενή έλεγχο είναι η χαμηλή του ειδικότητα και PPV.  Ψευδώς θετικά αποτελέσματα συνδέονται με υποστρεφόμενη HPV λοίμωξη επειδή τα υπάρχοντα τεστ μετρούν την HPV λοίμωξη παρά την HPV ενσωμάτωση στο γένωμα του ξενιστή. Ακόμη και το APTIMA, που είναι RNA test που στοχεύει στην ανίχνευση της ενσωμάτωσης του HPV, έχει ειδικότητα λίγο μεγαλύτερη από 50% (Arbyn et al. 2013). 

Διαλογή κυτταρολογίας των HPV+ γυναικών μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην λήψη απόφασης σχετικά με ποιες γυναίκες χρειάζονται κολποσκόπηση, που θέτει μία πρόκληση στους κυτταρολόγους να παρέχουν ένα ακριβές αποτέλεσμα με όσο το δυνατόν λιγότερα ψευδώς αρνητικά και ψευδώς θετικά.

Επανέλεγχος των HPV θετικών / αρνητική κυτταρολογία γυναικών μετά από ένα έτος έχει το πλεονέκτημα της υψηλότερης ευαισθησίας του HPV testing και ελέγχου εμμένουσας HPV που είναι βασικός παράγοντας εξέλιξης σε CIN2+. Διαφορετικά η ευαισθησία είναι όση της κυτταρολογίας. 

Η διαχείριση των HPV+ γυναικών χωρίς CIN2+ κατά την κολποσκόπηση  είναι το μόνο πρόβλημα με τον HPV πρωτογενή έλεγχο εκτός εάν το τεστ μετράει μόνον ενσωματωμένο HPV.  

Μία λύση σε αυτό το πρόβλημα είναι η ένταξη του  p16 με το HPV testing όπως έγινε στην Ιταλία από τους Carozzi et al. 2013.  Σε αυτή την μακροχρόνια μελέτη η  p16 θετικότητα αύξησε σημαντικά την ανίχνευση CIN2+ εντός 3 ετών σε  HPV+ γυναίκες στις οποίες δεν βρέθηκε αρχικά κατά την κολποσκόπηση CIN2+.  Διπλά-αρνητικά (HPV και p16) γυναίκες θα μπορούσαν με ασφάλεια να επανέλθουν στον έλεγχο ρουτίνας.

Η ευαισθησία του HPV testing είναι περίπου 85-95%.  Jastania et al. (2006) αναφέρουν 4.5% ψευδώς αρνητικές CIN2-3 περιπτώσεις, που παρατίθεται στα χαμηλότερα ποσοστά σε σχέση με προηγούμενες μελέτες που κυμαίνονται από  3.7% έως 18.2%.  Αν και η ευαισθησία είναι τουλάχιστον τόσο υψηλή όσο της κυτταρολογίας, η εμφάνιση καρκίνου μετά από ψευδώς αρνητικά HPV tests ίσως δεν είναι αναμενόμενη και δύσκολο να ερμηνευθεί.

 Ψευδώς αρνητικά HPV tests θα μπορούσαν να αποφευχθούν με την ταυτόχρονη δοκιμασία με κυτταρολογία (co-testing), που θα ήταν δαπανηρή εκτός εάν εφαρμοστεί σε αρχικούς κύκλους του ελέγχου όπου η επικράτηση των προκαρκινικών αλλοιώσεων είναι υψηλή. Μία μελέτη από τους Katkiet al. (2011) κατέδειξε ότι πρωτογενής HPV έλεγχος ανά 3 ή 5 έτη θα ήταν ασφαλής για γυναίκες διπλά αρνητικές σε κυτταρολογία και HPV.

Μία πρόσφατη μελέτη πολλαπλών πρακτικών στις ΗΠΑ παρέχει περαιτέρω τεκμηρίωση της μεγαλύτερης ευαισθησίας του co-testing ως δοκιμασία πρωτογενούς ελέγχου σε γυναίκες ηλικίας άνω των 30 ετών, συγκρινόμενο μόνον με κυτταρολογία ή μόνον με HPV testing (Blatt et al 2015).

 

HPV πρωτογενής έλεγχος  –  προκλήσεις

  • Ακριβής κυτταρολογία θα είναι αναγκαία για τη διαλογή των HPV+ δειγμάτων ώστε να αποφευχθούν ψευδώς αρνητικά και ψευδώς θετικά αποτελέσματα
  • HPV+ γυναίκες με αρνητική κυτταρολογία θα πρέπει να επανελεγχθούν στους 12 μήνες ώστε να διαχωριστεί η εμμένουσα από την παροδική λοίμωξη
  • Μακροχρόνια παρακολούθηση των HPV+ γυναικών χωρίς CIN2+ δεν είναι αναγκαία
  • Επαγγελματικές προσδοκίες του HPV testing θα πρέπει να λάβουν υπ’ όψιν ποσοστά 5-15% ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων

 

Η επίδραση του HPV εμβολιασμού στον  έλεγχο για καρκίνο του τραχήλου 

 

 

 

Εθνικά προγράμματα εμβολιασμού

Σε πολλές χώρες προγράμματα εμβολιασμού έχουν ήδη εδραιωθεί για κορίτσια 12-13-ετών. Μερικές χώρες έχουν ήδη εδραιώσει τον εμβολιασμό για αγόρια και κορίτσια .  Επίσης σε κορίτσια άνω των 18 ετών προσφέρεται ‘catch-up’ εμβολιασμός εφόσον η εδραίωση του εμβολιασμού συνέβη όταν ήταν σε ηλικία μεγαλύτερη των  12-13 ετών.

Μέχρι πρόσφατα δύο εμβόλια ήταν διαθέσιμα και προτεινόμενα από το Ευρωπαϊκό Κέντρο Νοσημάτων (ECDC 2014) . τον Νοέμβριο 2014 ένα τρίτο εγκρίθηκε από το FDA ΗΠΑ και προτάθηκε από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Ιατρικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση, που είναι το τελικό βήμα πριν δοθεί η έγκριση από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή (Sanofi Pasteur MSD (2015).

  • Διδύναμο εμβόλιο έναντι HPV 16 and 18 (Cervarix)
  • Τετραδύναμο εμβόλιο έναντι HPV 6, 11, 16 and 18 (Gardasil)
  • Πολυδύναμο εμβόλιο έναντι HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 52 και 58 (Gardasil-9)

Και τα τρία είναι αποτελεσματικά έναντι των πιο κοινών ογκογόνων HPV τύπων   στην Ευρώπη, ενώ το τρίτο στοχεύει σε ένα μεγαλύτερο εύρος των ιών . Gardasil και Gardasil-9 επίσης προστατεύουν έναντι των γεννητικών κονδυλωμάτων, που είναι καλοήθη και δεν αποτελούν κίνδυνο για καρκίνο.

 

Επίδραση του εμβολιασμού στις αλλοιώσεις του τραχήλου

Εμβολιασμός κοριτσιών ηλικίας 12-13-ετών εδραιώθηκε στην Αγγλία το 2008 σε ποσοστό κάλυψης 80%.  Εφόσον ο έλεγχος δεν αρχίζει πριν την ηλικία των 25 ετών στην Αγγλία, η επίδραση στην επικράτηση κυτταρολογικών αλλοιώσεων δεν θα διαπιστωθεί πριν το 2020. Όμως, η επίδραση στην επικράτηση της λοίμωξης με HPV16 και HPV18 σε γυναίκες ηλικίας 16-24 ετών έχει ήδη αναφερθεί (Mesher et al. 2013).

Εμβολιασμός έχει εδραιωθεί για όλες τις γυναίκες ηλικίας 12-26 ετών στην Αυστραλία μεταξύ 2007 και 2009 και η μείωση στις κυτταρολογικές αλλοιώσεις παρουσιάστηκε το 2011 όπου ο έλεγχος αρχίζει νωρίτερα (Brotherton et al. 2011).  Τα τελευταία αποτελέσματα δείχνουν ότι η επικράτηση των υψηλόβαθμων αλλοιώσεων έχει μειωθεί περίπου κατά 50% και  33% σε γυναίκες 20 και 20-24 ετών αντίστοιχα, ενώ η επικράτηση αυξήθηκε ελαφρά στην ηλικία 25-29 ετών (Brotherton et al. 2015).

 

Επίδραση της μειωμένης εμφάνισης των αλλοιώσεων στην ακρίβεια

Μειωμένη εμφάνιση των αλλοιώσεων θα μπορούσε να έχει μία επιβλαβή επίδραση στην ευαισθησία όπως και στη PPV.  Για διαφορετικούς λόγους, ψευδώς αρνητικά όπως και ψευδώς θετικά αποτελέσματα θα μπορούσαν να είναι πιο συχνά[Σύνδεση με το Κεφάλαιο 5 – Αρχές του ελέγχου και της μέτρησης της ακρίβειας] 

  • Μειωμένη εμφάνιση των υψηλόβαθμων αλλοιώσεων θα κάνει την ανίχνευση τους με τον κυτταρολογικό έλεγχο πιο δύσκολη και λιγότερο ενδιαφέρουσα για τους κυτταρολόγους. Η εμφάνιση των αλλοιώσεων έχει αποδειχθεί  ότι επιδρά στην ευαισθησία του κυτταρολογικού ελέγχου: Οι  Evans et al. (2010)  αναφέρουν ότι ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα δειγμάτων της μειωμένης εμφάνισης αλλοιώσεων, σχεδόν είναι διπλάσια αυτών της μεγαλύτερης εμφάνισης των αλλοιώσεων.
  • Η PPV είναι γνωστό ότι συνδέεται με την εμφάνιση των υψηλόβαθμων αλλοιώσεων καθόσον ο «θόρυβος υποβάθρου» (‘background noise’) των ψευδώς θετικών τείνει να μην υπολογίζει τα αληθινά ψευδώς θετικά. Αυτό θα μπορούσε σε κάποιο βαθμό να περιοριστεί από τον εμβολιασμό προλαμβάνοντας τις χαμηλόβαθμες και οριακές αλλοιώσεις που προκαλούνται από υψηλού κινδύνου HPV, αλλά οι βλάβες που προκαλούνται από χαμηλού κινδύνου HPV θα παρέμειναν (ανεξάρτητα από τον τύπο του εμβολίου).

 

Έλεγχος τραχήλου στις μη εμβολιασμένες και εμβολιασμένες έναντι 16/18 HPV γυναίκες

Ο έλεγχος για τον καρκίνο του τραχήλου συνεχίζει να είναι απαραίτητος στους εμβολιασμένους πληθυσμούς έναντι των HPV τύπων 16 και 18, έως ότου τα πολυδύναμα εμβόλια διατεθούν για ευρεία χρήση, όπως και στις μη εμβολιασμένες γυναίκες.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο πρωτογενής HPV έλεγχος είναι πιθανότερο να προταθεί στους εμβολιασμένους πληθυσμούς και θα υπόκειται στα πλεονεκτήματα και προκλήσεις που προσφέρει.

Η κυτταρολογία του τραχήλου θα παίζει επίσης έναν σημαντικό ρόλο στη  διαγνωστική διαλογή μετά τον πρωτογενή HPV έλεγχο.

Επίδραση του εμβολιασμού στον έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου

  • Χαμηλή εμφάνιση των υψηλόβαθμων αλλοιώσεων θα μπορούσε να έχει επιβλαβή επίδραση στην ακρίβεια του κυτταρολογικού ελέγχου
  • Πρωτογενές HPV testing, με ή χωρίς co-testing, είναι πιθανόν αναγκαίο στους εμβολιασμένους πληθυσμούς
  • Ο έλεγχος του τραχήλου είναι απαραίτητος στις μη εμβολιασμένες γυναίκες και σε αυτές που έχουν ήδη εμβολιασθεί έναντι των 16/18 HPV μέχρις ότου πολυδύναμα εμβόλια διατεθούν ευρέως
  • Ο κυτταρολογικός έλεγχος του τραχήλου θα είναι απαραίτητος για τη διαλογή των  HPV+ δειγμάτων

 

Μαθαίνοντας από το Κεφάλαιο 7

  1. Η ανάπτυξη των tests για υψηλού-κινδύνου HPV και εμβολιασμό έχει αλλάξει ριζικά τον έλεγχο για τον καρκίνο του τραχήλου
  2. Οι αρχές του κυτταρολογικού ελέγχου δεν μεταβάλλονται με την ενσωμάτωση του HPV testing και τον εμβολιασμό 
  3. Υψηλού-κινδύνου HPV tests χρησιμοποιούνται για διαλογή των ASC-US και χαμηλόβαθμων αλλοιώσεων, ως τεστ  ίασης μετά από θεραπεία των CIN, για διαλεύκανση των αβεβαιοτήτων και για πρωτογενή έλεγχο με ή χωρίς κυτταρολογικό co-testing
  4. Στις περισσότερες μελέτες υψηλού-κινδύνου HPV έχει αποδειχθεί πιο ευαίσθητο σε σχέση με την κυτταρολογία για CIN2+ αλλά όχι απαραίτητα για CIN3
  5. Διαφορετικά HPV tests ποικίλλουν στην ευαισθησία και ειδικότητα τους
  6. Πρώιμη ανίχνευση CIN2 δεν είναι το τέλος, διότι περίπου 50% θα υποχωρήσει χωρίς θεραπεία
  7. Ειδικότητα των υψηλού-κινδύνου  HPV  είναι σημαντικά χαμηλότερη σε σχέση με την επακόλουθη αναγκαία κυτταρολογία διαλογής σε HPV+ γυναίκες
  8. Υψηλού-κινδύνου HPV δεν είναι 100% ευαίσθητο για CIN2+, CIN3+ ή καρκίνο
  9. Πρωτόκολλα για παρακολούθηση των HPV+ γυναικών είναι ακόμη υπό ανάπτυξη
  10. Μειωμένη εμφάνιση των υψηλόβαθμων αλλοιώσεων λόγω του εμβολιασμού θα έχει επιβλαβή επίδραση στην ευαισθησία και PPV του κυτταρολογικού ελέγχου
  11. HPV πρωτογενής έλεγχος είναι πιθανόν αναγκαίος σε εμβολιασμένους πληθυσμούς με ή χωρίς κυτταρολογικό έλεγχο
  12. Ο έλεγχος του τραχήλου θα είναι αναγκαίος για τις μη εμβολιασμένες και  εμβολιασμένες έναντι των 16/18 HPV μέχρις ότου πολυδύναμα εμβόλια διατεθούν ευρέως

 

X