HPV ve diğer risk faktörlerinin onkogenez mekanizması

Figür 3.5. Servikal kanser gelişiminde HPV ve diğer risk faktörlerinin mekanizması (Figür 4, zurHausen 2002'den)

 

HPV DNA tarafından kodlanan anahtar proteinler

HPV DNA 6800-8000 baz çifti uzunluğundadır ve 8 gen kodlar. Genler erken ve geç dönemde kırılırlar, bu da bazal hücre enfeksiyonununun hangi evresinde tanıtıldıklarını gösterir. E1, E2, E4, E5, E6 ve E7 erken dönem genleridirler. L1 ve L2 geç dönem genlerini. Anahtar proteinler Figür 3.6'da gösterilmiştir.

Figür 3.6 HPV16'daki anahtar proteinler (Figür 1, Frazer 2004'ten)

 

HPV enfeksiyonunun mekanizması

Daha önce belirtildiği gibi; skuamöz epitel, koruyucu bir deri gibi davranarak alttaki dokuyu patojenlerin enfekte etmesinden korur. Serviks dışa açık bir doku olmamasına rağmen, özellikle seksüel ilişki sırasında dış ortama maruz kalmaktadır. HPV, skuamöz epitelin koruyucu katmanlarını epitelyal erozyonlarla aşarak enfektif hayat siklusuna başlayabilmektedir.

Figüre 3.7  Skuamöz epitelin HPV ile enfeksiyonun şematik çizimi (Figür 2, Frazer 2004'ten)

 

Konak genine HPV’nin birleşmesi (entegrasyonu)

Viral DNA'nın konak genine entegre olmasının, tümör formasyonuna giden süreçte iki önemli sonucu vardır

  1. hücrelerin apoptotik yolağının blokajı
  2. kontrolsüz mitoza neden olan düzenleyici proteinlerin sentezini engelleme

Tümör oluşumunda ana role sahip HPV genomunun 2 integral geni vardır; E6, p53'ün rolünü inhibe ederken E7, retinoblastom proteininin (Rb) rolünü inhibe eder. Normal fizyolojide, p53 ve Rb hasarlı/mutant DNA'ya sahip hücrelerin düzenlenme (regülasyon) sürecinde yer alır.

P53 geni, hasarlı DNA'ya sahip hücrelerden bizi korumada yaşamsal öneme sahip bir proteini kodlar. Sağlıklı bireylerde, p53 hasarlı DNA'ya bağlanır ve aktive olur.p53'ün aktivasyonu diğer proteinlerin harekete geçmesine neden olur, bu da hasarlı DNA' ya sahip hücrelerin apoptozu (programlı hücre ölümü)‘ne sebep olur. HPV'nin E6 proteini konak p53 proteinine bağlanınca, yapısal bir değişikliğe neden olur ve p53’ün varyantı, artık hasarlı DNA’yı bağlayamayacak duruma gelir ve bunun sonucu olarak; p21'i içeren apoptoz kaskadı, mitoz sırasında 'durdurucu sinyal' görevini yapamaz ve mutant hücre kontrolsüz bir şekilde bölünebilir.

Rb geni hücrenin replike olmasını kısıtlayan bir proteini kodlar: Rb, G1 mitotik siklusta ara fazdan sentez fazına ilerlemenin inhibisyonunu önler. Özetle; E7 proteini Rb proteinine bağlanıp degrade edince, artık fonksiyonel değildir ve hücre proliferasyonu kontrolsüz duruma gelir.

X