Механизмы ВПЧ и других факторов риска в онкогенезе

Figure 3.5.  Механизм ВПЧ и других факторов в развитии рака шейки матки (Рисунок 4 от zur Hausen 2002)

 

Ключевые белки, кодируемые ДНК ВПЧ

ДНК ВПЧ состоит из 6800-8000 пар оснований, которые при трансляции кодируют 8 генов. Гены делятся на гены ранней и поздней фазы, показывающие на какой стадии инфицирования базальных клеток они продуцируются. Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 и Е7 - гены ранних фаз, L1 и L2 гены поздней стадии. Ключевые белки показаны на рисунке 3.6.

Figure 3.6  Ключевые белки ВПЧ16 (Рисунок 1 от Frazer 2004)

 

Mechanism of HPV infection

As previously mentioned, the squamous epithelium acts as a protective ‘skin’ to keep pathogens from infecting the underlying tissue. Even though the cervix is not an externally exposed tissue it is still subject to the external environment, especially during sexual intercourse. The HPV is able to get through the protective layers of the squamous epithelium through epithelial abrasions to commence its infective life cycle. 

Figure 3.7 Schematic diagram of infection of squamous epithelium by HPV (Figure 2 from Frazer 2004)

 

Интеграция ВПЧ в геном хозяина
Есть два основных момента интеграции вирусной ДНК в геном хозяина, приводящее  к образованию опухоли.

  1. Блокирование апоптоза клеток
  2. Блокирование синтеза регуляторных белков, что приводит к неконтролируемому митозу

В геноме ВПЧ есть два интегральных гена, которые играют ключевую роль в образовании опухолей: Е6, который ингибирует влияние р53 и E7, который ингибирует влияние белка ретинобластомы (Rb). В норме р53 и Rb регулируют состояние клеток с поврежденной /мутированной ДНК.

Ген р53 кодирует белок, который имеет жизненно важное значение в защите организма от клеток с поврежденной ДНК. В здоровом состоянии белок р53 связывается с поврежденной ДНК и активируется. Активация р53 приводит к привлечению других белков, что в конечном счете приводит к апоптозу (запрограммированной гибели клеток) клетки с поврежденной ДНК. Когда белок ВПЧ E6 связывается с белком р53 хозяина он вызывает структурные изменения и р53 больше не способен связываться с поврежденной ДНК. Как следствие этого, каскад апоптоза с участием p21 не действует как "стоп-сигнал" в митозе и мутантная клетка способна делиться бесконтрольно.
Rb ген кодирует белок, который ограничивает способность клеток к размножению: белок Rb предотвращает ингибирование перехода из фазы покоя к фазе синтеза G1митотического цикла. Проще говоря, когда белок Е7 связывает и разрушает Rb белок, белок Rb больше не функционирует и пролиферацию клеток не остановить.

 

Learning points from Chapter 3

  1. Incidence in Europe as a whole was seventh in frequency and mortality fifth.
  2. Incidence and mortality between countries in Europe varies according to the risk of disease and effectiveness of population screening.
  3. HPV 16 is the most frequent high-risk type in cervical cancer Europe; HPV 16, 18 and 45 are the most frequent types in adenocarcinoma.
  4. Apart from factors related to exposure to high-risk HPV, cigarette smoking, immunosuppression and poor diet are among risk factors for cervical cancer and its precursors.
  5. HPV gains access to the basal layer of the cervical epithelium in order to infect the cervix.
  6. Productive infection with high-risk and low-risk types of HPV is usually self-limiting; persistent HPV carries a risk of progression.
  7. Development of high-grade precancerous lesions and cancer in a minority of women depends on integration of viral DNA into the host genome and consequent blocking of regulatory enzymes.

 

X