Μηχανισμοί HPV και άλλων παραγόντων κινδύνου στην ογκογένεση

Σχήμα 3.5.  Μηχανισμός του HPV και άλλων παραγόντων κινδύνου στην ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου (Σχήμα 4 από zur Hausen 2002)

 

Οι πρωτεΐνες κλειδιά που κωδικοποιούνται από το DNA του HPV

Το DNA του HPV είναι μήκους 6800-8000 ζεύγη βάσεων, που όταν μεταφράζεται, κωδικοποιεί 8 Γονίδια. Τα γονίδια αυτά διαχωρίζονται σε αρχική και τελική φάση, υποδεικνύοντας σε ποιο στάδιο της λοίμωξης των βασικών κυττάρων εμφανίζονται. E1, E2, E4, E5, E6, και E7 συμμετέχουν στην αρχική φάση. L1 και L2 είναι τα γονίδια της τελικής φάσης. Οι πρωτεΐνες κλειδιά αναφέρονται στο σχήμα 3.6.

Σχήμα 3.6 Πρωτεΐνες κλειδιά του HPV16 (Σχήμα 1 από Frazer 2004)

 

Μηχανισμός της HPV λοίμωξης

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το πλακώδες επιθήλιο λειτουργεί ως ένα προστατευτικό «δέρμα» παρεμπόδισης των  παθογόνων μικροοργανισμών από τη μόλυνση του υποκείμενου ιστού. Ακόμη και εάν ο τράχηλος δεν είναι ένας εξωτερικά εκτεθειμένος ιστός, υπόκειται ωστόσο στο εξωτερικό περιβάλλον, ειδικά κατά την διάρκεια της σεξουαλικής επαφής. Ο HPV είναι ικανός να διέλθει μέσω των προστατευτικών στιβάδων του πλακώδους επιθηλίου μέσω «εκδορών» του επιθηλίου ώστε να ξεκινήσει τον λοιμογόνο κύκλο ζωής του.

Σχήμα 3.7 Σχηματικό διάγραμμα της λοίμωξης του πλακώδους επιθηλίου από τον HPV (Σχήμα 2 από Frazer 2004)

 

HPV ενσωμάτωση στο γένωμα του ξενιστή

Υπάρχουν δύο κύριες καταλήξεις από την ενσωμάτωση του ιϊκού DNA εντός του γενώματος του ξενιστή που δύναται τελικά να οδηγήσουν σε σχηματισμό όγκου.

  1. Μπλοκάροντας το αποπτωτικό μονοπάτι των κυττάρων
  2. Μπλοκάροντας την σύνθεση ρυθμιστικών πρωτεϊνών οδηγώντας σε μη ελεγχόμενες μιτώσεις.

Υπάρχουν δύο πολύ σημαντικά γονίδια στο HPV γένωμα που παίζουν κεντρικό ρόλο στον σχηματισμό όγκου, το Ε6, που αναστέλλει τον ρόλο του p53 και το E7, που αναστέλλει τον ρόλο της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος (Rb).  Σε φυσιολογικές συνθήκες, p53 και Rb  συμμετέχουν στην διευθέτηση των κυττάρων με κατεστραμμένο/μεταλλαγμένο DNA.

Το γονίδιο p53 κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη που είναι ζωτικής σημασίας για την προστασία μας από κύτταρα με κατεστραμμένο DNA. Φυσιολογικά, η πρωτεΐνη  p53 προσδένεται σε κατεστραμμένο DNA και ενεργοποιείται. Η ενεργοποίηση της p53 οδηγεί στην προσέλκυση άλλων πρωτεϊνών, που τελικά προκαλούν απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) των κυττάρων που περιέχουν κατεστραμμένο DNA.

Όταν η πρωτεΐνη E6 του HPV προσδένεται στην πρωτεΐνη p53 του ξενιστή, προκαλεί δομικές αλλαγές και η προκύπτουσα παραλλαγή της p53 δεν είναι πλέον ικανή να προσδεθεί στο κατεστραμμένο DNA. Συνεπώς, το μονοπάτι της απόπτωσης με την συμμετοχή της p21 δεν είναι διαθέσιμο για να δράσει ως «σήμα τερματισμού» στην μίτωση και έτσι το μεταλλαγμένο κύτταρο διαιρείται ανεξέλεγκτα.  

Το γονίδιο Rb κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που περιορίζει την ικανότητα των  κυττάρων να αναπαράγονται: η Rb αναστέλλει την μετάβαση από την φάση διακενού (gap phase) στην φάση σύνθεσης της G1 του μιτωτικού κύκλου. Πολύ απλά, η πρωτεΐνη E7 προσδένεται  και αποικοδομεί την πρωτεΐνη Rb, την καθιστά μη λειτουργική και ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός διεξάγεται χωρίς έλεγχο.

Μαθαίνοντας από το Κεφάλαιο 3

  1. Συνολικά στην Ευρώπη ο καρκίνος του τραχήλου είναι έβδομος σε σειρά συχνότητας και πέμπτος σε θνητότητα.
  2. Η εμφάνιση και η θνητότητα μεταξύ των χωρών στην Ευρώπη ποικίλλει ανάλογα με τον κίνδυνο της νόσου και την αποτελεσματικότητα του ελέγχου του πληθυσμού.
  3. Ο HPV 16 είναι ο πιο συχνός υψηλού-κινδύνου τύπος του καρκίνου του τραχήλου στην Ευρώπη ενώ οι HPV 16, 18 και 45 είναι οι πιο συχνοί τύποι στο αδενοκαρκίνωμα.
  4. Πέραν των παραγόντων που σχετίζονται με την έκθεση σε υψηλού-κινδύνου τύπους HPV, το κάπνισμα, η αοκαταστολή και η φτωχή διατροφή είναι μεταξύ των παραγόντων κινδύνου που ευθύνονται για τον καρκίνο του τραχήλου και των προκαρκινικών αλλοιώσεων.
  5. Ο HPV εισέρχεται στην βασική στιβάδα του τραχηλικού επιθηλίου με σκοπό να μολύνει τον τράχηλο.
  6. Παραγωγική λοίμωξη με υψηλού-κινδύνου και χαμηλού-κινδύνου HPV είναι συνήθως αυτό-ιάσιμη, επιμονή του HPV εμπεριέχει κίνδυνο εξέλιξης.
  7. Ανάπτυξη υψηλόβαθμων αλλοιώσεων και καρκίνου σε μία μειονότητα των γυναικών εξαρτάται από την ενσωμάτωση του ιϊκού DNA στο γένωμα του ξενιστή και από το επακόλουθο μπλοκάρισμα των ρυθμιστικών ενζύμων.

 

X