Mechanismus HPV a dalších rizikových faktorů v onkogenezi

Obrázek 3.5. Mechanismus HPV a dalších rizikových faktorů v rozvoji cervikálního karcinomu (Obrázek 4 od zur Hausena 2002)

 

Klíčové proteiny kódované HPV DNA

HPV DNA je dlouhá 6800-8000 párů bází; které po translaci kódují 8 genů. indicating which stage of basal cell infection they are introduced. E1, E2, E4, E5, E6, and E7 make up the early phase genes, L1 and L2 are the late phase genes. The key proteins are shown in Figure 3.6.

Obrázek 3.6 Klíčové proteiny v HPV16 (Obrázek 1 z Frazer 2004)

 

Mechanismus HPV infekce

Jak bylo dříve zmíněno, dlaždicový epitel působí jako ochranná vrstva bránící patogenům infikovat hlubší tkáně. I když cervix není na povrchu, je vystaven zevním vlivům zejména při pohlavním styku. HPV je schopen proniknout do abrazí narušeného epitelu a zahájit svůj infekční cyklus. 

Obrázek 3.7 Schéma infekce dlaždicového epitelu HPV (Obrázek 2 z Frazer 2004)

 

HPV integrace do hostitelského genomu

Dva hlavní výsledky integrace virové DNA do hostitelského genomu mohou vést ke vzniku nádorového bujení.

  1. Blokáda apoptotických mechanizmů buňky
  2. Blokáda syntézy regulačních proteinů vedoucí k nekontrolované mitotické aktivitě

V nádorové transformaci hrají klíčovou roli dva integrální geny HPV genomu, E6, který inhibuje p53 a E7, který inhibuje funkci retinoblastomového proteinu (Rb). Za fyziologických poměrů se p53 a Rb účastní v regulaci buněk s poškozenou/mutovanou DNA.

Gen p53 kóduje protein, který je životně důležitý v ochraně přečd buňkami s poškozenou DNA. U zdravých se protein p53 váže na poškozenou DNA a aktivuje. Aktivace p53 vede k zapojení dalších proteinů, které nakonec vyvolají apoptózu (programovanou buněčnou smrt) buňky s poškozenou DNA. Když se protein E6 HPV naváže na p53 protein, vyvolá strukturální změnu a takto změněný protein p53 se již nedokáže navázat na poškozenou DNA. V důsledku této okolnosti již apoptotická kaskáda zahrnující p21 není dostupná jako 'stop signál' v mitóze a mutovaná buňka se může nekontrolovaně dělit.

Rb gen kóduje protein, který omezuje buněčnou schopnost replikace. Rb brání inhibicí postupu z G1 do S fáze. Jednoduše řečeno, když se E7 protein naváže a poškodí Rb protein, ztrácí tento funkci a nastává nekontrolovaná proliferace. 

X